CA209-8Y8

Etude de phase IIIb, randomisée, en double aveugle, évaluant nivolumab associé à ipilimumab versus nivolumab en monothérapie chez des patients atteints d’un carcinome rénal avancé non précédemment traité de pronostic intermédiaire ou défavorable

Critères d'inclusion :

1. Signature du consentement

a. Les patients doivent signer et dater un consentement éclairé approuvé par le comité d’éthique et conformément à la directive règlementaire et institutionnelle. Il doit être obtenu avant toute procédure liée au protocole qui ne fait pas partie du suivi standard du patient.

b. Les patients doivent être en mesure de se conformer aux visites prévues par le protocole, au calendrier de traitement et aux analyses de laboratoire

2. Population et caractéristiques de la maladie

a. Confirmation histologique du RCC à cellules claires, incluant les patients qui peuvent présenter des caractéristiques sarcomatoïdes.

b. RCC au stade avancé (non traitable par une chirurgie curative ou à une radiothérapie) ou métastatique

c. Aucun traitement systémique préalable pour un RCC à l’exception :

i/ un traitement précédent en adjuvant ou néo-adjuvant pour la RCC avec une résection complète (cf critère d’exclusion 2.b). La récidive devra avoir eu lieu au moins 6 mois avant la sélection, après la dernière dose de la thérapie adjuvant ou néo –adjuvante.

d. Maladie mesurable par scanner ou IRM selon les critères RECIST 1.1. Les lésions irradiées ne peuvent pas être utilisées comme des lésions mesurables à moins qu’il y ait des signes évidents de progression.

e. Score de Karnofsky >70%

f. Un bloc de tissu fixé au formol et inclus en paraffine (FFPE) ou des coupes non colorées de tissue tumorales, obtenu préférentiellement dans les 3 mois, ou maximum 12 mois avant l’inclusion, associé à un compte-rendu d’anapathologie sera à envoyer au laboratoire centralisé lors de la période de sélection. Les résultats de l’expression du PDL-1 devront être obtenus du laboratoire centralisé avant la randomisation
La biopsie devra être excisionnelle, incisionnelle ou au trocart. Les échantillons obtenus par aspiration à l’aiguille fine ne sont pas acceptables. Les biopsies des lésions osseuses qui n’ont pas de composantes de tissues mous ne sont pas acceptables. Le laboratoire centralisé devra fournir le résultat du PDL-1 avant la randomisation.

g. Les patients doivent avoir un pronostic intermédiaire ou défavorable selon la classification IMDC, avec au moins 1 des facteurs suivants présent :

i/ Score de Karnofsky <80%
ii/ Moins d’un an entre le diagnostic et la randomisation
iii/ Hémoglobine < à la limite normale inférieure
iv/ Concentration de calcium corrigé > 10mg/dL
v/ Neutrophile en valeur absolue supérieur à la limite normale supérieure (LNS)
vi/ Numération plaquettaire supérieure à la LNS

3. Age et contraception

a. Homme et femmes de plus de 18 ans

b. Les patientes en âge de procréer doivent présenter un résultat de test de grossesse urinaire ou sanguin négatif (sensibilité minimale du test de 25IU/L ou équivalent HCG), réalisé dans les 24 heures avant le début du traitement,

c. Les patientes en âge de procréer doivent suivre les instructions concernant les méthodes de contraception (annexe 4 du protocole) pendant toute la durée du traitement plus 5 demi-vies du traitement à l’étude plus 30 jours (durée du cycle ovulation) soit un total de 5 mois après l’arrêt du traitement.

d. Les hommes qui sont sexuellement actifs avec une femme en âge de procréer doivent suivre les instructions pour la méthode de contraception et la protection du foetus pendant 7 mois suivants la dernière dose du traitement de l’étude De plus, les hommes ne doivent pas faire de dons de sperme sur cette période.

e. Les femmes en âge de procréer, si elles ne sont pas hétérosexuellement actives de façon continue, sont exempt d’une méthode de contraception, mais doivent avoir des tests de grossesse comme requis par le protocole.
Se référer au protocole, section 6.3

Critères de non inclusion :

1. Condition médicales

a. Pronostic favorable, comme défini par la classification IMDC, défini par le fait de n’avoir aucun des 6 facteurs de risque défini.

b. Métastases actives du système nerveux central (SNC).

c. Les patients avec des métastases actives du SNC traités depuis au moins 1 mois sont éligibles s’ils présentent les critères suivants :

i/Les métastases traités du SNC sont définies comme ne nécessitant pas de traitement par corticostéroides au moins 2 semaines (14 jours) avant la randomisation et pas d’évidence de progression après la fin du traitement et avant la randomisation, et après évaluation par un examen clinique et une imagerie cérébrale (IRM ou scanner). Une dose stable d’anti-convulsant est autorisée. Le traitement pour les métastases du SNC peut inclure la radiothérapie du cerveau entier, radiochirurgie, ou une combinaison comme cela a été jugé approprié par le médecin.

d. Les patients avec une maladie auto-immune active et connue. Les patients présentant un diabète de type I, un hypothyroïdisme qui nécessite seulement un traitement hormonal, des troubles cutanés (tel que vitiligo, psoriasis, alopécie) ne nécessitant pas un traitement systémique, ou toute condition pour laquelle il n’est pas attendu qu’elle réapparaisse dû à un évènement extérieur (par ex : maladie coelique) peuvent être inclus.

e. Les patients présentant une condition qui requiert des corticoïdes systémiques (> 10 mg/jour de prednisolone ou équivalent) ou tout autre traitement immunosuppresseurs dans les 14 jours avant la randomisation. Les traitements par stéroïdes inhalés ou topiques, et les traitements de substitution surrénaliens par stéroïdes à la dose >10mg/jour de prednisolone ou équivalent sont autorisés en absence de maladie auto-immune.

f. Insuffisance surrénalienne non contrôlée

g. Infection active qui requiert une thérapie systémique dans les 14 jours avant la randomisation

h. Antécédent connu de test positif au HIV, ou syndrome d’immunodéficience acquise connu (SIDA)

i. Chirurgie majeure (par ex : néphrectomie) moins de 28 jours avant la 1ère dose du traitement de l’étude

j. Radiothérapie dans les 4 semaines, excepté pour la radiothérapie palliative des lésions osseuses qui requiert 2 semaines d’arrêt avant la 1ère dose du traitement de l’étude.

k. Pathologie maligne active dans les 3 ans avant l’inclusion dans l’étude excepté pour les cancers curables locaux tel que cancer basal ou squameux de la peau, tumeur superficielle de la vessie, carcinome in situ de la prostate, du col de l’utérus ou du sein)

l. Toxicités en cours reliées aux traitements antérieurs anti cancéreux (excepté l’alopécie), sans retour au grade 1 ou à l’état de base (selon l’échelle NCI CTCAE v5) avant l’administration du traitement de l’étude.

m. Toute condition médicale, émotionnelle, psychique ou logistique, qui, selon l’investigateur, qui pourrait empêcher le patient de participer aux procédures de l’étude, ou augmenterai le risque associé à sa participation à l’étude ou à l’administration du patient ou pourrait interférer avec l’interprétation des résultats de tolérance (par ex, une condition associée à une diarrhée ou à une diverticulite aigue)

n. Femmes qui allaitent

2.Traitements antérieurs et concomitants

a. Utilisation d’un agent ou dispositif expérimental dans les 28 jours avant l’administration de la 1ère dose de traitement

b. Traitements antérieurs par un anticorps anti PD-1, anti PDL-1, anti CD137, anti CDTLA-4, ou un autre agent ciblant spécifiquement la co-stimulation des cellules T ou des voies de signalisation

c. Traitement antérieur avec une thérapie ciblée VEGF excepté si celui-ci a été utilisé comme thérapie adjuvante ou néo-adjuvant avec une récidive de la maladie dans les 6 mois après la dernière dose du traitement

d. Traitement avec des préparations botaniques (par exemple complément à base de plante, ou médecines traditionnelles chinoises) utilisé comme support à l’état de santé ou pour traiter la maladie à l’étude, dans les 2 semaines avant la randomisation /début du traitement)

e. Vaccination avec un vaccin vivant/ atténué, dans les 30 jours avant la 1ère dose de traitement de l’étude

i/ L’utilisation de vaccin inactivé saisonnal contre la grippe (par ex Fluozone) est autorisée pendant l’étude, et sans restriction

3.Résultats des analyses biologiques

a. Leucocyte <2000/μL
b. Neutrophile <1500/μL
c. Plaquettes <100x103/μL
d. Hémoglobine <9.0 g/dL
e. Créatinine sérique >1,5 x LNS à moins que la clairance de la créatinine > 40mL/min (formule de Cockroft-Gault)
f. AST/ALT > 3.0 x LNS
g. Tbili > 1,5 x LNS (excepté pour les patients avec un syndrome de Gilbert qui doivent avoir un Tbili < 3.0 x LNS)
h. Test positif pour l’hépatite B ou C indiquant la présence du virus (Antigène de surface de l’hépatite B (HBC-Ag) positif ou anticorps positif pour hépatite C (excepté si ARN-VHC negatif)

4. Allergies et évènements indésirables

a. Antécédent connu d’allergie ou d’hypersensibilité à un des composants du produit de l’étude

b. Antécédent de réaction d’hypersensiblité à un anticorps monoclonal

5.Autres critères d’exclusion

a. Prisonniers ou personnes incarcérées involontairement. (note : sous certaines conditions, une personne qui a été emprisonnée peut être inclus ou continuer l’étude. Des conditions strictes s’appliqueront, et cela est soumis à l’autorisation de BMS)

b. Patients en détention obligatoire pour le traitement de leur maladie psychiatrique ou physique.
En complément des critères d’inclusion et d’exclusion du protocole décrits ci-dessus, l’investigateur devra s’assurer que :

le patient est affilié à un régime de sécurité sociale, ou bénéficie d'un tel régime en vertu de l’article L1121-11 du Code de la Santé Publique (CSP),

le patient n’est pas en période d’exclusion du fait de sa participation à une précédente recherche impliquant la personne humaine, en vertu de l’article R1121-19 du CSP.

le patient n’est pas un majeur protégé par la loi en vertu de l’article L.1121-8.