FIRST

Étude de phase III, randomisée, en double aveugle, visant à comparer le traitement à base de platine associé au TSR-042 et au niraparib et le traitement standard à base de platine comme traitement de première ligne du cancer de l’ovaire épithélial non mucineux de stade III ou IV

Critères d'inclusion :

1. Les patientes doivent être des femmes de ≥ 18 ans, capables de comprendre les procédures de l’étude et accepter de participer à l’étude en fournissant un consentement éclairé écrit.

2. Patientes présentant un diagnostic confirmé par un examen histologique de cancer de l’ovaire épithélial non mucineux de haut grade (séreux, endométrial, à cellules claires, carcinosarcome et pathologies mixtes) de stade III ou IV selon la Fédération internationale de gynécologie et d’obstétrique ou les critères de classification des tumeurs, des ganglions et des métastases (c.-à-d., American Joint Committee on Cancer [Comité mixte américain sur le cancer]).

3. Toutes les patientes atteintes d’une maladie de stade IV sont éligibles. Elles incluent les patientes dont la maladie est inopérable, les patientes effectuant une CRTIn (CC0 ou macroscopique) ou devant effectuer une CTNA.

4. Les patientes présentant une maladie de stade III sont éligibles si elles respectent un ou plusieurs des critères suivants :
a. Patientes atteintes d’une maladie de stade IIIC avec résection par cytoréduction complète (CC0) si les critères suivants sont respectés : prélèvement de 5 cm de tumeur extra-pelvienne pendant la CRTIn qui infiltre les intestins, le diaphragme, la capsule hépatique, le pancréas ou l’estomac comme évalué par l’investigateur.
b. Toutes les patientes présentant une maladie de stade III inopérable.
c. Toutes les patientes présentant une maladie de stade III avec tumeur résiduelle macroscopique (selon l’avis de l’investigateur) après une CRTIn.
d. Toutes les patientes présentant une maladie de stade III pour lesquelles une CTNA est prévue.

5. La patiente doit fournir un échantillon de sang pour analyse de la RRH sur l’ADNtc à la sélection. Les résultats de l’analyse de la RRH de l’ADNtc seront utilisés pour la stratification des patientes. Si le gBRCAmut (germline BRCAmut ou BRCA muté germinal) détecté par les analyses approuvées localement (p. ex. BRACAnalysis CDx™) est déjà documenté, les patientes peuvent être randomisées avant que les données de la RRH de l’ADNtc soient disponibles. Toutefois, des échantillons de sang sont toujours nécessaires à la sélection pour l’analyse de la RRH de l’ADNtc.

6. À la sélection, la patiente doit fournir un échantillon de tissu tumoral fixé au formol et inclus en paraffine pour l’analyse du défaut de recombinaison homologue doit être fourni.

7. Les patientes en âge d’avoir des enfants doivent présenter un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (bêta-gonadotrophine chorionique humaine) dans les 72 heures qui précèdent la première dose du traitement de l’étude.

8. Les patientes doivent être ménopausées, ne plus avoir eu leurs règles depuis > 1 an, être stérilisées chirurgicalement, être disposées à utiliser un moyen de contraception très efficace pour éviter une grossesse ou accepter de ne pas avoir de relations sexuelles pouvant entraîner une grossesse pendant l’étude, depuis l’inclusion et jusqu’à 180 jours après la dernière dose du traitement de l’étude.

9. Les patientes doivent avoir une fonction organique adéquate, définie comme suit (remarque : la NFS doit être obtenue sans transfusion ou réception de facteurs de stimulation dans les 2 semaines avant l’obtention de l’échantillon de sang de sélection) :
a. Numération absolue des neutrophiles ≥ 1 500/μl
b. Numération plaquettaire ≥ 100 000 cellules/μl
c. Hémoglobine ≥ 9 g/dl
d. Créatinine sérique ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) ou clairance de la créatinine calculée ≥ 60 ml/min à l’aide de l’équation de Cockcroft-Gault
e. Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN ou bilirubine directe ≤ 1,5 × LSN
f. Aspartate aminotransférase et alanine aminotransférase ≤ 2,5 × LSN (sauf en cas de présence de métastases hépatiques, auquel cas ces valeurs doivent être ≤ 5 × LSN)

10. Les patientes doivent présenter un score ECOG de 0 ou 1.

11. Les patientes doivent avoir une tension artérielle (TA) normale ou une hypertension bien traitée et contrôlée (TA systolique ≤ 140 mmHg et/ou TA diastolique ≤ 90 mmHg).

12. Les patientes doivent accepter de remplir des questionnaires sur la QdVS pendant l’étude.

13. Les patientes doivent être capables de prendre des médicaments par voie orale.

Critères de non inclusion :

1. La patiente est atteinte d’une tumeur mucineuse, germinale, à cellules transitionnelles ou à cellules non différenciées.

2. La patiente est atteinte d’un cancer de l’ovaire épithélial de faible grade ou de grade 1.

3. Patiente présentant une maladie de stade III avec résection R0 après une CRTIn (c.-à-d., pas de maladie résiduelle macroscopique, sauf si le critère d’inclusion n° 4a est rempli).

4. La patiente n’a pas complètement récupéré après une intervention chirurgicale majeure.

5. La patiente souffre d’une affection connue, suit un traitement ou présente des anomalies de laboratoire qui pourraient avoir un impact sur les résultats de l’étude ou interférer avec la participation de la patiente pendant toute la durée du traitement de l’étude, selon l’avis de l’investigateur.

6. La patiente est enceinte ou prévoit de concevoir un enfant pendant l’administration du médicament de l’étude et jusqu’à 180 jours après la dernière dose du médicament de l’étude. La patiente allaite ou prévoit d’allaiter dans les 30 jours qui suivent l’administration de la dernière dose du médicament de l’étude (les femmes ne doivent pas allaiter ou stocker leur lait maternel pendant leur traitement par le niraparib et pendant 30 jours après l’administration de la dernière dose du traitement de l’étude).

7. La patiente présente des métastases actives au niveau du système nerveux central et/ou une méningite carcinomateuse.

8. La patiente est atteinte d’une maladie cardiovasculaire cliniquement significative (p. ex., anomalies importantes de la conduction cardiaque, hypertension non contrôlée, infarctus du myocarde, arythmie cardiaque non contrôlée ou angor instable < 6 mois avant l’inclusion, insuffisance cardiaque congestive de grade 2 ou supérieur de la New York Heart Association (Association de cardiologie de New York), arythmie cardiaque grave nécessitant un traitement, maladie vasculaire périphérique de grade 2 ou supérieur et antécédents d’AVC dans les 6 mois précédents).

9. La patiente souffre d’une occlusion intestinale diagnostiquée sur la base des symptômes cliniques ou de la TDM, d’une maladie mésentérique subocclusive, d’une fistule abdominale ou gastro-intestinale, d’une perforation gastro-intestinale ou d’un abcès intra-abdominal.

10. La patiente sous bévacizumab comme traitement standard présente une protéinurie démontrée par un rapport protéines/créatinine dans l’urine ≥ 1,0 lors de la sélection ou un résultat ≥ 2 au test sur bandelette urinaire pour la protéinurie (les patientes dont la protéinurie est ≥ 2 lors du test sur bandelette urinaire à la visite de référence doivent recueillir leur urine sur une période de 24 heures, et leur résultat doit être < 2 g de protéine après 24 heures pour être éligible).

11. La patiente a des antécédents connus ou est actuellement atteinte de SMD ou de LMA.

12. Un cancer invasif a été diagnostiqué chez la patiente et/ou elle a reçu un traitement pour un cancer invasif < 5 ans avant l’inclusion dans l’étude, elle a terminé un traitement par chimiothérapie adjuvante et/ou un traitement ciblé (p. ex., trastuzumab) moins de 3 ans avant l’inclusion ou a terminé un traitement hormonal adjuvant moins de 4 semaines avant l’inclusion. Les patientes ayant une tumeur maligne non invasive définitivement traitée, comme un cancer du col de l’utérus in situ, un carcinome canalaire in situ, un cancer de l’endomètre de stade I et de grade 1 ou 2, ou un cancer de la peau non mélanome, sont autorisées à participer.

13. La patiente présente un risque accru d’hémorragie en raison d’une affection concomitante (p. ex., lésions majeures ou intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours qui précèdent le début du traitement de l’étude et/ou antécédents d’AVC hémorragique, d’accident ischémique transitoire, d’hémorragie sous-arachnoïdienne ou d’hémorragie cliniquement significative au cours des 3 derniers mois).

14. La patiente est immunodéprimée. Les patientes ayant effectué une splénectomie sont autorisées. Les patientes ayant un diagnostic connu d’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) sont autorisées à participer si elles répondent à tous les critères suivants :
a. Cluster de différenciation 4 ≥ 350/μl et charge virale < 400 copies/ml
b. Pas d’antécédents d’infections opportunistes caractéristiques du syndrome de l’immunodéficience acquise dans les 12 mois qui précèdent l’inclusion
c. Pas d’antécédents de tumeur maligne associée au VIH pendant les 5 dernières années
d. Traitement antirétroviral concomitant conformément aux recommandations les plus récentes des Instituts nationaux de la santé (National Institutes of Health) relatives à l’utilisation des agents antirétroviraux chez les adultes et les adolescents atteints du VIH, commencé > 4 semaines avant l’inclusion dans l’étude

15. La patiente présente une hépatite B active (p. ex., réactive à l’antigène de surface de l’hépatite B) ou une hépatite C active (p. ex., détection de l’acide ribonucléique du virus de l’hépatite C [qualitative]).

16. La patiente est considérée comme ayant un mauvais pronostic en raison d’un trouble médical grave non contrôlé, d’une maladie systémique bénigne, d’une infection non contrôlée. Les exemples spécifiques incluent, sans s’y limiter : des antécédents de pneumonite non infectieuse nécessitant des stéroïdes, une pneumonite active, une maladie auto-immune non contrôlée, une arythmie ventriculaire non contrôlée, un infarctus de myocarde récent dans les 90 jours suivant le consentement, des troubles convulsifs non contrôlés, une compression de la moelle épinière instable, un syndrome de la veine cave supérieure ou des troubles d’ordre psychiatrique ou liés à l’abus de substances qui perturberaient la coopération avec les exigences de l’étude (y compris l’obtention du consentement).

17. La patiente a reçu un traitement expérimental administré dans les 4 semaines ou dans un intervalle inférieur à au moins 5 demi-vies du médicament expérimental, selon l’éventualité la plus longue, avant le jour de la première administration du traitement prévue dans cette étude.

18. La patiente a reçu un vaccin vivant dans les 14 jours qui précèdent le début prévu du traitement de l’étude. Les vaccins contre la grippe saisonnière qui ne comportent pas de virus vivants sont autorisés.

19. La patiente présente une contre-indication ou une hypersensibilité non contrôlée connue aux composants du paclitaxel, carboplatine, niraparib, bévacizumab, TSR-042 ou à leurs excipients.