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MK-7902-011

Etude de phase III, randomisée, en double aveugle, comparant l’efficacité et la sécurité du pembrolizumab (MK-3475) en combinaison avec le lenvatinib (E7080/MK-7902) versus pembrolizumab plus placebo, en traitement de première ligne, chez des patients ayant un carcinome urothélial localement avancé ou métastatique, avec une tumeur exprimant le PD-L1 pour les patients inéligibles au cisplatine, et quelle que soit l’expression tumorale de PD-L1 chez les patients inéligibles aux chimiothérapies à base de platine (LEAP-011)

Critères d'inclusion :

1. Présenter un diagnostic confirmé par un examen histologique ou cytologique de carcinome urothélial avancé/non résécable (inopérable) ou métastatique du bassinet du rein, de l’uretère (voies urinaires supérieures), de la vessie ou de l’urètre. L’histologie cellulaire transitionnelle et l’histologie cellulaire mixte transitionnelle/non transitionnelle sont autorisées, mais le carcinome à cellules transitionnelles doit être l’histologie prédominante.

2. Présenter au moins 1 lésion cible mesurable selon les critères RECIST 1.1 telle qu’évaluée par l’investigateur/le radiologue du centre, selon les critères suivants : 1) lésion des ganglions lymphatiques (GL) mesurant ≥ 15 mm dans l’axe court ; 2) lésion non ganglionnaire mesurant ≥ 10 mm dans le diamètre le plus long ; 3) lésion appropriée pour une autre mesure par TDM/IRM. Les lésions situées dans une zone précédemment irradiée sont considérées comme mesurables si la progression a été démontrée dans ces lésions.

3. Avoir fourni un échantillon de tissu tumoral archivé ou une nouvelle biopsie au trocart ou par excision d’une lésion tumorale n’ayant pas déjà été irradiée et qui convient à l’évaluation de PD-L1. Les blocs tissulaires fixés au formol et inclus en paraffine sont privilégiés par rapport aux lames. Les nouvelles biopsies obtenues sont privilégiées par rapport aux tissus archivés. Le statut PD-L1 (score positif combiné [CPS] ≥ 10 ou CPS < 10) doit être obtenu par le laboratoire central pendant la période de sélection avant l’inclusion.
• Remarque : si des lames non colorées sont soumises, des lames de coupes fraîches doivent être fournies au laboratoire concerné dans un délai de 14 jours à compter de la date de préparation des lames (les détails concernant la soumission des tumeurs figurent dans le Manuel des procédures).
• Remarque : si PD-L1 n’est pas évaluable (p. ex. la quantité de tissu fourni est insuffisante ou le tissu est de mauvaise qualité, rendant impossible l’évaluation du statut PD-L1), le patient sera exclu.

4. N’avoir reçu aucune chimiothérapie systémique antérieure pour le CU avancé ou métastatique, sauf dans les cas suivants :
• La chimiothérapie néoadjuvante à base de platine pour le traitement du cancer de la vessie à invasion musculaire avec récidive > 12 mois après la fin du traitement est autorisée.
• Une chimiothérapie adjuvante à base de platine après une cystectomie radicale, avec récidive > 12 mois après la fin du traitement, est autorisée.
Remarque : la chimiothérapie à faible dose (p. ex. cisplatine à faible dose, cisplatine plus 5-FU, mitomycine plus 5-FU ou cisplatine plus paclitaxel), administrée en même temps que la radiothérapie au site tumoral primaire pour le traitement avec intention curative du cancer de la vessie à invasion musculaire, ne constitue pas un traitement systémique. En milieu clinique, la chimiothérapie est administrée dans le seul but de sensibiliser la tumeur aux radiations locales et n’est pas administrée à des doses ayant une efficacité systémique. La chirurgie n’est pas considérée comme un traitement de 1ère intention à la suite d’un diagnostic de maladie avancée/métastatique.

5. Répondre aux critères de l’option a ou de l’option b (ci-dessous) :
a. Présenter une ou plusieurs tumeurs avec PD-L1 CPS ≥ 10 et être considéré inéligible à recevoir une association thérapeutique à base de cisplatine, selon l’un des critères suivants :
• ECOG PS 2 (Annexe 9) dans les 7 jours précédant la randomisation
• ClCr (calculée ou mesurée selon la norme de l’établissement) ≥ 30 à ≤ 60 ml/min.

• Perte auditive audiométrique de grade ≥ 2 (25 dB dans deux plages d’ondes consécutives), selon les critères NCI CTCAE Version 4.0
• Neuropathie périphérique de grade ≥ 2, selon les critères NCI CTCAE Version 4.0
OU
b. De l’avis de l’investigateur, être considéré comme inéligible à recevoir une chimiothérapie à base de platine (c.-à-d. inéligible au cisplatine et au carboplatine) en raison de :
• ECOG PS 2 dans les 7 jours précédant la randomisation.
et au moins un des éléments suivants :
• Maladie métastatique viscérale documentée
• ClCr ≥ 30 à ≤ 60 ml/min
• Perte auditive audiométrique de grade ≥ 2 selon les critères NCI CTCAE Version 4.0
• Neuropathie périphérique de grade ≥ 2, selon les critères NCI CTCAE Version 4.0
• Autre raison, indiquée dans le cahier d’observation (CRF), pour laquelle le patient ne peut pas recevoir du carboplatine en toute sécurité. D’autres critères d’inéligibilité au platine seront pris en considération et autorisés au cas par cas, après consultation avec le promoteur.
Remarque : les patients jugés non éligibles à une chimiothérapie à base de platine sont éligibles à cette étude, quel que soit leur statut tumoral PD-L1.
Remarque : la ou les raisons de l’inéligibilité au cisplatine ou à toute chimiothérapie à base de platine doi(ven)t être documentée(s) dans le dossier médical du patient et dans le cahier d’observation électronique (eCRF).

Données démographiques

6. Être un homme ou une femme de ≥ 18 ans et être considéré(e) comme un adulte selon les règlements locaux le jour de la signature du consentement éclairé.

7. Présenter un ECOG PS de 0, 1 ou 2 dans les 7 jours précédant la randomisation et une espérance de vie de ≥ 3 mois.

Critères de non inclusion :

1) Maladie adéquate pour un traitement local à visée curative (p. ex. chimiothérapie et radiothérapie pour la maladie de stade 3).

2) Tumeur avec une composante neuro-endocrinienne ou à petites cellules.

3) Antécédents d’affection ou d’intervention gastro-intestinale (p. ex. pontage gastrique, malabsorption) qui pourrait, de l’avis de l’investigateur, rendre difficile l’absorption des médicaments par voie orale.

6) Présenter des signes radiologiques d’invasion ou d’infiltration majeure des vaisseaux sanguins, ou avoir subi une hémoptysie cliniquement significative (au moins 0,5 cuillère à café de sang rouge vif) ou un saignement tumoral dans les 2 semaines précédant la première dose de traitement de l’étude. Le degré d’invasion ou d’infiltration tumorale de vaisseaux sanguins majeurs doit être pris en compte en raison du risque potentiel d’hémorragie sévère associée au rétrécissement ou à la nécrose de la tumeur à la suite du traitement par lenvatinib.

7) Avoir souffert d’une insuffisance cardiovasculaire significative dans les 12 mois précédant la première dose de traitement de l’étude, comme des antécédents d’insuffisance cardiaque congestive de classe > II de la NYHA, d’angor instable, d’infarctus du myocarde ou d’accident vasculaire cérébral (AVC), de revascularisation cardiaque ou d’arythmie cardiaque associée à une instabilité hémodynamique.

9) Avoir reçu du lenvatinib en monothérapie ou en association avec un inhibiteur de PD-1/PD-L1 ou avoir déjà été inclus dans une étude clinique évaluant le lenvatinib pour le cancer de la vessie, quel que soit le traitement reçu.
Traitement antérieur/concomitant

11) Avoir déjà reçu un traitement par un inhibiteur anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2, un inhibiteur de l’indoléamine 2,3-dioxygénase (IDO1), ou un agent dirigé contre un autre récepteur stimulateur ou co-inhibiteur des lymphocytes T (p. ex. CTLA-4, OX 40, CD137), ou tout autre anticorps ou médicament ciblant les voies co-stimulatrices des lymphocytes T dans un cadre adjuvant ou avancé/métastatique.

17) Avoir des antécédents ou présence actuelle d’un ECG anormal qui, de l’avis de l’investigateur, est cliniquement significatif. Les patients dont l’intervalle QTcF est > 480 msec sont exclus. Si un seul QTcF est > 480 msec, le patient peut être inclus si le QTcF moyen pour 3 ECG est < 480 msec.

18) Avoir un diagnostic d’immunodéficience ou recevoir une corticothérapie systémique (à une dose supérieure à 10 mg par jour d’équivalent de prednisone) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la randomisation.

20) Présenter des métastases du système nerveux central (SNC), à moins que le patient n’ait terminé un traitement local (p. ex. radiothérapie, chirurgie ou radio-chirurgie du cerveau entier) et qu’il ait arrêté d’utiliser des corticoïdes pour cette indication pendant au moins 4 semaines avant le début du traitement dans cette étude. Tout signe (p. ex., radiologique) ou symptôme de métastases du SNC doit être stable pendant au moins 4 semaines avant le début de du traitement de l’étude.

21) Avoir une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c.-à-d. avec des agents modificateurs de la maladie, des corticoïdes ou des médicaments immunosuppresseurs). Un traitement de substitution (p. ex. thyroxine, insuline ou corticothérapie de substitution à doses physiologiques pour une insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n’est pas considéré comme une forme de traitement systémique.

22) Avoir des antécédents de pneumopathie inflammatoire (non infectieuse) ayant nécessité des stéroïdes systémique ou une pneumopathie inflammatoire actuelle.

24) Avoir des antécédents connus d’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH). Le test n’est pas obligatoire, sauf si cela est exigé par les autorités sanitaires locales.

25) Avoir des antécédents connus d’hépatite B ou présenter un test positif pour l’hépatite B (antigène de surface du virus de l’hépatite B [AgHBs] positif) ou pour l’hépatite C (ARN du VHC). Le test n’est pas obligatoire, sauf si cela est exigé par les autorités sanitaires locales.

La durée d’interdiction de participation à une autre recherche est de 4 semaines selon le critère de non-inclusion 15