MK-3475-921

Etude de phase III, randomisée, en double aveugle, comparant l’association du pembrolizumab (MK-3475) plus docetaxel plus prednisone à l’association placebo plus docetaxel plus prednisone chez des patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration et naïf de chimiothérapie ayant progressé avec un agent hormonal de nouvelle génération (KEYNOTE-921)

Critères d'inclusion :

Les patients de sexe masculin atteints d’un CPMRC au stade de pré-chimiothérapie qui ont été préalablement traités par un agent hormonal de nouvelle génération et chez qui le traitement a échoué ou qui ont développé une intolérance au médicament et qui remplissent les critères d’inclusion suivants seront inclus dans cette étude.

L’autorisation prospective de déviations au protocole pour le recrutement et les critères d’inclusion, également appelées dérogations ou exemptions au protocole, n’est pas permise.
Pour être éligible à l’inclusion dans cette étude, le patient doit remplir les conditions suivantes :

1. Être atteint d’un adénocarcinome de la prostate sans histologie à petites cellules histologiquement ou cytologiquement confirmé (si acceptable conformément aux réglementations de l’autorité de santé locale). Le diagnostic doit être établi dans un rapport d’anatomopathologie et confirmé par l’investigateur.

2. Présenter une progression du cancer de la prostate sous traitement par privation androgénique (ou après orchidectomie bilatérale) dans les 6 mois qui précèdent la sélection, tel que déterminé par l’investigateur à l’aide de l’une des caractéristiques suivantes :

a. Progression du taux de PSA en utilisant les valeurs du laboratoire local définie comme un minimum de 2 hausses consécutives du taux de PSA à un intervalle d’une semaine ou plus entre chaque évaluation, avec un taux de PSA lors de la sélection devant être ≥ 1 ng/ml. Voir section 8.2.2 Évaluation de l’antigène prostatique spécifique, pour plus de détails.

b. Progression radiologique de la maladie au niveau des tissus mous selon les critères RECIST 1.1 avec ou sans progression du taux de PSA.

c. Progression radiologique de la maladie au niveau des os selon les critères du PCWG définie comme l’apparition de 2 nouvelles lésions osseuses ou plus sur une scintigraphie osseuse avec ou sans progression du taux de PSA.

3. Présenter une progression dans les conditions suivantes si le patient a reçu un traitement anti-androgène avant l’inclusion :

a. Signe de progression plus de 4 semaines après l’administration du dernier traitement par flutamide.

b. Signe de progression plus de 6 semaines après l’administration du dernier traitement par bicalutamide ou nilutamide.

4. Présenter des signes actuels de maladie métastatique documentée par des lésions osseuses visibles à la scintigraphie osseuse et/ou une atteinte des tissus mous par TDM/IRM. Les patients dont la propagation de la maladie est limitée aux ganglions lymphatiques pelviens régionaux ne sont pas admissibles.

5. Avoir reçu un traitement préalable par acétate d’abiratérone ou enzalutamide (mais pas les deux) au stade de pré-chimiothérapie du CPMRC et avoir soit

a) progressé pendant le traitement après un minimum de 8 semaines de traitement (14 semaines minimum en cas de progression osseuse) SOIT

b) développé une intolérance au médicament (4 semaines de traitement minimum).

6. Suivre actuellement un traitement par privation androgénique avec un taux de testostérone sérique < 50 ng/ml (< 2,0 nM). Si le patient est actuellement traité par des agonistes ou des antagonistes de l’hormone de libération de la lutéinostimuline (patients n’ayant pas subi d’orchidectomie), ce traitement doit avoir été instauré au moins 4 semaines avant la randomisation et le traitement doit être poursuivi tout au long de l’étude.

7. Recevoir un traitement de résorption osseuse (y compris, notamment, bisphosphonate ou dénosumab) doivent avoir été traités par des doses stables depuis ≥ 4 semaines avant la randomisation.

8. Présenter une fonction des organes adéquate toutes les analyses de laboratoire de la sélection doivent être réalisées au laboratoire central dans les 10 jours précédant la première dose de traitement à l’étude.

Données démographiques

9. De sexe masculin.

10. Etre âgé d’au moins 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé.

Patients de sexe masculin

11. Etre de sexe masculin et accepter ce qui suit pendant la période du traitement et pendant au moins 120 jours après la dernière administration de traitement à l’étude :

• S’abstenir de don de sperme

PLUS soit :

• S’abstenir de rapports hétérosexuels s’il s’agit du mode de vie privilégié et habituel (abstinence permanente à long terme) et consentir à rester abstinent

SOIT

• Consentir à utiliser une méthode de contraception, sauf en cas d’azoospermie confirmée (liée à une vasectomie ou secondaire à une cause médicale [Annexe 5 du protocole]) comme détaillé ci-dessous :

- Consentir à utiliser un préservatif masculin et consentir de la partenaire à utiliser une méthode de contraception supplémentaire en cas de rapports sexuels vagino-péniens avec une femme en âge de procréer (FEAP) et qui n’est pas enceinte à ce moment. Remarque : les hommes dont la partenaire est enceinte ou allaite doivent accepter de rester abstinents de rapports vagino-péniens ou d’utiliser un préservatif masculin au cours de chaque épisode de pénétration vagino-pénienne.

12. De sexe masculin et accepter d’utiliser un préservatif masculin lors de la pratique de toute activité qui permet le passage de l’éjaculat à une autre personne de tout sexe.

Consentement éclairé

13. Fournir (ou le représentant légal, le cas échéant) un consentement/assentiment éclairé par écrit pour l’étude et pouvoir également fournir un consentement/assentiment pour des recherches biomédicales futures. Le patient peut toutefois participer à l’étude principale sans participer aux recherches biomédicales futures.

Catégories supplémentaires

14. Avoir subi récemment une biopsie par exérèse ou au trocart (obtenue dans les 12 mois précédant la sélection) au niveau de tissus mous non précédemment irradiés (les échantillons provenant de tumeurs progressant dans un site précédemment soumis à une radiothérapie sont autorisés ; d’autres exceptions peuvent être envisagées après consultation du promoteur). Les patients atteints uniquement d’une maladie osseuse ou à prédominance osseuse peuvent fournir un échantillon de biopsie osseuse. Cependant, si la pratique d’une nouvelle biopsie n’est pas faisable, les patients peuvent alors fournir un échantillon de tissu tumoral archivé après consultation du promoteur (Sponsor Communication Form [Formulaire de communication avec le promoteur], SCF). Les blocs tissulaires fixés au formol et inclus en paraffine (FFPE) sont privilégiés par rapport aux lames. Les biopsies fraîchement obtenues sont privilégiées par rapport aux tissus archivés.

15. Avoir un indice de performance du Groupe coopératif d’experts en oncologie de la Côte Est des États Unis (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) de 0 à 1 dans les 7 jours précédant la randomisation.

Critères de non inclusion :

Le patient ne doit pas participer à l’étude dans les cas suivants :

Affections médicales

1. Présenter une autre tumeur maligne connue en progression ou qui a nécessité un traitement actif au cours des 3 dernières années. Les patients atteints d’un carcinome basocellulaire cutané, d’un carcinome épidermoïde cutané, ou d’un carcinome in situ ayant fait l’objet d’un traitement potentiellement curatif, ne sont pas exclus.

2. Etre atteint d’une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années. Une thérapie de substitution n’est pas considérée comme une forme de traitement systémique.

3. Avoir reçu un diagnostic de déficit immunitaire ou recevoir une corticothérapie systémique chronique ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant l’administration de la première dose du traitement de l’étude.

4. Avoir des antécédents ou présenter des signes d’une affection, d’un traitement ou d’une anomalie de laboratoire quelconque susceptibles de fausser les résultats de l’essai, d’interférer avec la participation du patient pour la totalité de la durée de l’essai, ou il n’est pas dans l’intérêt du patient de participer à l’essai, selon l’avis de l’investigateur traitant.

5. Avoir subi une intervention chirurgicale majeure, notamment une intervention locale de la prostate (à l’exclusion d’une biopsie de la prostate) dans les 28 jours précédant la randomisation et n’ayant pas suffisamment récupéré d’effets toxiques et/ou de complications.

6. Etre atteint d’une pathologie gastro-intestinale affectant l’absorption

7. Etre incapable d’avaler des comprimés/gélules.

8. Etre atteint d’une infection active (y compris tuberculose) nécessitant un traitement systémique.

9. Présenter des antécédents de pneumopathie inflammatoire (non infectieuse) ayant nécessité des corticoïdes ou avoir actuellement une pneumopathie inflammatoire

10. Présenter des troubles psychiatriques ou une toxicomanie connus susceptibles de l’empêcher de se conformer aux exigences de l’essai.

11. Souffrir d’une infection active connue par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), par le virus de l’hépatite B ou par le virus de l’hépatite C Le dépistage lors de la sélection n’est pas obligatoire, sauf si cela est exigé par la réglementation locale.

12. Présenter des métastases actives du système nerveux central (SNC) et/ou d’une méningite carcinomateuse. Les patients avec des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à la condition qu’elles soient stables, qu’il n’ait aucun signe d’apparition de nouvelles métastases cérébrales ou de croissance des métastases, et qu’ils n’aient pas utilisé de corticoïdes au minimum au cours des 7 jours précédant le traitement de l'étude. Cette exception ne comprend pas la méningite carcinomateuse qui est exclue, quelle que soit sa stabilité clinique.

13. Présenter une hypersensibilité sévère (grade ≥ 3) au pembrolizumab et/ou à l’un de ses excipients.

14. Présenter une neuropathie périphérique de grade CTCAE ≥ 2, sauf lorsque due à un traumatisme.

15. Présenter des ascites et/ou un épanchement pleural cliniquement significatif.

16. Etre atteint d'insuffisance cardiaque congestive (cardiopathie de classe III ou IV selon la New York Heart Association).

Thérapie préalable/concomitante

17. Avoir reçu une transfusion de sang total au cours des 120 jours précédant l’inclusion dans l’étude. Les transfusions de concentrés de globules rouges et de plaquettes sont acceptables si pas administrées dans les 28 jours précédant la première dose de traitement à l’étude.

18. Avoir reçu des facteurs stimulant la prolifération des colonies dans les 28 jours avant la première dose de traitement à l’étude.

19. Avoir reçu un anticorps monoclonal (Acm) anticancéreux dans les 4 semaines précédant la randomisation ou n’ayant pas récupéré (c.-à-d., grade ≤ 1 ou grade initial) des EI dus à des Acm administrés plus de 4 semaines avant la randomisation.

20. Avoir utilisé des produits à base de plantes qui pourraient avoir une activité hormonale anti-cancer de la prostate et/ou qui sont connus pour diminuer les taux de PSA (par ex., palmier nain) au cours des 4 semaines précédant la randomisation.

21. Avoir été préalablement traité par du radium ou d’autres médicaments radiopharmaceutiques pour le cancer de la prostate.

22. Avoir reçu un traitement antérieur par un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ou par un agent dirigé contre un autre récepteur co-inhibiteur ou stimulateur des lymphocytes T.

23. Avoir reçu un traitement antérieur par docétaxel ou un autre agent de chimiothérapie pour le CPMRC.

24. Avoir préalablement reçu un traitement par apalutamide ou darolutamide.

25. Présenter une hypersensibilité au docétaxel ou au polysorbate 80.

26. Recevoir actuellement un inhibiteur puissant ou modéré du cytochrome P450 (CYP)3A4 qui ne peut pas être interrompu pendant la durée de l’étude.

27. Avoir préalablement reçu un traitement par acétate d’abiratérone et ayant progressé dans le cadre d'un cancer hormono-sensible.

28. Avoir préalablement reçu un traitement ciblé par une petite molécule ou par acétate d’abiratérone ou enzalutamide dans les 4 semaines précédant la première dose de traitement à l’étude, ou n’ayant pas récupéré des EI dus à un agent précédemment administré.

29. Avoir reçu une radiothérapie antérieure dans les 2 semaines précédant le début de traitement à l’étude. Les patients doivent s’être rétablis de toutes les toxicités liées à la radiothérapie, ne pas nécessiter de corticoïdes et ne pas souffrir de pneumopathie inflammatoire liée à la radiothérapie. Une période de sevrage de 1 semaine est autorisée pour la radiothérapie palliative (≤ 2 semaines de radiothérapie) d’une maladie qui ne touche pas le SNC.

30. Avoir reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la randomisation. Participation à des études cliniques antérieures/concomitantes

31. Participer actuellement ou avoir participé à une étude portant sur un médicament expérimental ou ayant utilisé un dispositif expérimental au cours des 4 semaines précédant l’administration de la première dose de traitement à l’étude.

Évaluations diagnostiques

32. Avoir une image « superscan » à la scintigraphie osseuse.

Autres critères d’exclusion

33. Envisager de concevoir ou d’engendrer un enfant au cours de la durée prévue de l’étude, à partir de la visite de sélection et jusqu’à 120 jours après la dernière dose de traitement à l’étude.

34. Avoir eu une greffe de tissu allogénique/d’organe solide.