KEYNOTE-641

Etude de phase 3, randomisée, en double aveugle, evaluant le pembrolizumab (MK3475) plus enzalutamide, versus placebo plus enzalutamide, chez des patients avec un cancer de prostate métastatique resistant à la castration

Critères d'inclusion :

1. Être atteint d’un adénocarcinome de la prostate sans histologie à petites cellules, confirmé histologiquement ou cytologiquement (si acceptable selon les réglementations de l’autorité de santé locale).

Le diagnostic doit être établi dans un compte-rendu d’anatomopathologie et confirmé par l’investigateur.

2. Présenter une progression du cancer de la prostate sous traitement par privation androgénique (TPA) (ou après orchidectomie bilatérale) dans les 6 mois qui précèdent la randomisation, comme déterminé par l’investigateur à l’aide de l’une des caractéristiques suivantes :

a. Progression du taux de PSA évaluée à l’aide des valeurs du laboratoire local, définie par un minimum de 2 hausses consécutives du taux de PSA à un intervalle d’une semaine ou plus entre chaque évaluation, avec un taux de PSA lors de la sélection devant être ≥ 1 ng/ml. (Voir la Section 8.2.2 du protocole – Évaluation de l’antigène spécifique de la prostate pour obtenir plus de détails)

b. Progression radiologique de la maladie au niveau des tissus mous selon les critères RECIST 1.1 avec ou sans progression du taux de PSA.

c. Progression radiologique osseuse basée sur les critères du PCWG définie par l’apparition de 2 nouvelles lésions osseuses ou plus à la scintigraphie osseuse avec ou sans progression du taux de PSA.

3. Présenter une progression définie comme ce qui suit, si le patient a reçu un traitement anti-androgène avant l’inclusion : a. Signe de progression plus de 4 semaines après l’administration du dernier traitement par flutamide. b. Signe de progression plus de 6 semaines après l’administration du dernier traitement par bicalutamide ou nilutamide.

4. Présenter actuellement dessignes de maladie métastatique documentée par des lésions osseuses visibles à la scintigraphie osseuse et/ou une atteinte des tissus mous par TDM/IRM. Les patients dont l’étendue de la maladie est limitée aux ganglions lymphatiques pelviens régionaux ne sont pas admissibles.

5. Présenter au moins un des critères suivants en lien avec l’exposition à l’acétate d’abiratérone :

a. Ne pas avoir reçu précédemment de l’acétate d’abiratérone

b. Avoir déjà reçu de l’acétate d’abiratérone pour le traitement d’un cancer de la prostate hormono-sensible métastatique (CPHSm), pendant un minimum de 4 semaines et ne pas avoir présenté de progression pendant le traitement.

c. Avoir déjà reçu de l’acétate d’abiratérone pour le traitement d’un CPMRC et présenter une progression pendant la durée du traitement après un minimum de 8 semaines de traitement (minimum 14 semaines pour ceux présentant une progression osseuse) ou avoir développé une intolérance au médicament après un minimum de 4 semaines de traitement.

6. Recevoir actuellement un traitement par privation androgénique avec un taux de testostérone sérique inférieur à 50 ng/dl (< 2,0 nM). Si le patient est actuellement traité par des agonistes ou des antagonistes de l’hormone de libération de la lutéinostimuline (patients n’ayant passubi d’orchidectomie), ce traitement doit avoir été instauré au moins 4 semaines avant la randomisation et le traitement doit être poursuivi tout au long de l’étude.

7. Les patients recevant un traitement anti-résorption osseuse (y compris, mais non limité aux bisphosphonates ou dénosumab) doivent avoir des doses stables depuis au moins 4 semaines avant la randomisation.

8. Avoir une fonction organique adéquate, telle que définie dans le Tableau 1 du protocole (section 5.1) ; toutes les analyses pour la sélection doivent être effectuées par un laboratoire central dans les 10 jours précédant l’administration de la première dose du traitement à l’étude.

9. Être de sexe masculin.

10. Être âgé d’au moins 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé.

11. Accepter de respecter les conditions suivantes pendant la période de traitement et pendant au moins 120 jours après l’administration de la dernière dose du traitement à l’étude :

• S’abstenir de tout don de sperme ET soit

• Abstinence de rapports hétérosexuels s’il s’agit du mode de vie privilégié et habituel (abstinence permanente à long terme) et consentement à rester abstinent Soit :

• Consentement à utiliser une méthode de contraception, sauf en cas d’azoospermie confirmée (due à une vasectomie ou secondaire à une cause médicale [Annexe 5 du protocole]) comme détaillé ci-dessous : Consentement à utiliser un préservatif masculin et consentement de la partenaire à utiliser une méthode de contraception supplémentaire en cas de rapports sexuels vagino-péniens avec une femme en âge de procréer et qui n’est pas enceinte à ce moment. Remarque : les hommes dont la partenaire est enceinte ou allaite doivent accepter de rester abstinents de rapports vagino-péniens ou d’utiliser un préservatif masculin au cours de chaque épisode de pénétration vagino-pénienne.

12. Accepter d’utiliser un préservatif masculin lors de la pratique de toute activité qui permet le passage de l’éjaculat à une autre personne de tout sexe.

13. Le patient (ou le représentant légal, le cas échéant) doit fournir un consentement par écrit pour l’étude.

14. Avoir subi récemment une biopsie par exérèse ou au trocart (obtenue dans les 12 mois précédant la sélection) au niveau de tissus mous non précédemment irradiés (les échantillons provenant de tumeurs ayant progressées dans un site précédemment soumis à une radiothérapie sont autorisés ; d’autres exceptions peuvent être envisagées après consultation du promoteur). Les patients atteints uniquement d’une maladie osseuse ou à prédominance osseuse peuvent fournir un échantillon de biopsie osseuse. Cependant, si la pratique d’une nouvelle biopsie n’est pas faisable, les patients peuvent alors fournir un échantillon de tissu tumoral archivé après consultation du promoteur (Sponsor Communication Form [Formulaire de communication avec le promoteur], SCF). Les blocs de tissus fixés dans le formol et inclus dans la paraffine (FFIP) sont préférés aux lames. Les biopsies fraîchement obtenues sont préférables aux tissus archivés. Remarque : le manuel des procédures contient des détails sur l’envoi de tissu tumoral.

15. Avoir un indice de performance du Groupe coopératif d’experts en oncologie de la Côte Est des États Unis (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) de 0 à 1 dans les 7 jours précédant la randomisation.

Critères de non inclusion :

1. Présenter une autre tumeur maligne connue qui progresse ou ayant nécessité un traitement actif au cours des 3 dernières années. Les patients atteints d’un carcinome basocellulaire cutané, d’un carcinome épidermoïde cutané, ou d’un carcinome in situ ayant fait l’objet d’un traitement potentiellement curatif, ne sont pas exclus.

2. Être atteint d’une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c’est-à-dire, utilisation d’agents modificateurs de la maladie, de corticoïdes ou d’immunosuppresseurs). Une thérapie de substitution (par ex. thyroxine, insuline ou corticothérapie de substitution à doses physiologiques pour une insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n’est pas considérée comme une forme de traitement systémique.

3. Avoir reçu un diagnostic de déficit immunitaire ou avoir reçu une corticothérapie systémique chronique (avec des doses supérieures à 10 mg par jour de prednisone ou d’équivalent) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant l’administration de la première dose du traitement à l’étude.

4. Avoir des antécédents ou des signes d’une pathologie, un traitement ou des anomalies de laboratoire susceptibles de fausser les résultats de l’étude, d’interférer avec la participation du patient pendant la totalité de la durée de l’étude, ou si cela n’est pas dans l’intérêt du patient de participer à l’étude, selon l’avis du médecin investigateur. Remarque : se référer à l’annexe 7 pour plus d’informations sur les conditions propres à chaque pays qui définissent la non inclusion des patients.

5. Avoir subi une intervention chirurgicale majeure, notamment une intervention locale de la prostate (à l’exclusion d’une biopsie de la prostate) dans les 28 jours précédant la randomisation et n’ayant pas suffisamment récupéré des effets toxiques et/ou des complications.

6. Être atteint d’une pathologie gastro-intestinale affectant l’absorption (par ex., gastrectomie, ulcère gastroduodénal actif au cours des 3 derniers mois).

7. Être dans l’incapacité d’avaler des comprimés/gélules.

8. Être atteint d’une infection active (y compris tuberculose) nécessitant un traitement systémique.

9. Avoir des antécédents de pneumonite (non infectieuse) ayant nécessité des corticoïdes ou être atteint actuellement d’une pneumopathie inflammatoire.

10. Avoir une infection active connue par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), par le virus de l’hépatite B (par ex., antigène de surface du virus de l’hépatite B [Ag HBs] positif) ou par le virus de l’hépatite C (p. ex., détection [qualitative] de l’ARN du VHC). Le dépistage n’est pas obligatoire.

11. Présence de métastases actives du système nerveux central (SNC) et/ou d’une méningite carcinomateuse. Les patients avec des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à la condition qu’ils aient une maladie stable (absence de signe de progression à l’examen d’imagerie pendant, au minimum, les 4 semaines précédant la randomisation et avec tous les symptômes neurologiques revenus à la baseline), qu’ils n’aient aucun signe d’apparition de nouvelles métastases cérébrales ou de croissance des métastases, et qu’ils n’aient pas utilisé de corticoïdes au minimum pendant les 7 jours précédant la randomisation. Cette exception ne comprend pas la méningite carcinomateuse qui est exclue, quelle que soit sa stabilité clinique.

12. Présenter des troubles psychiatriques ou de toxicomanie connus qui interféreraient avec la coopération pour les exigences de l’étude.

13. Avoir des antécédents de convulsions ou toute pathologie pouvant prédisposer aux crises convulsives (y compris, mais non limité aux, accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire antérieur, ou malformation artérioveineuse cérébrale ; ou masses intracrâniennes telles qu’un schwannome ou un méningiome provoquant un œdème ou un effet de masse).

14. Avoir des antécédents de perte de conscience dans les 12 mois précédant la visite de sélection.

15. Avoir des antécédents d’un infarctus du myocarde ou d’angor non contrôlé dans les 6 mois précédant la randomisation. Remarque : les patients avec des antécédents récents de revascularisation pour un syndrome coronarien aigu dans les 3 mois précédant la randomisation sont inclus.

16. Avoir des antécédents d’arythmies ventriculaires significatives sur le plan clinique (par ex., tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire, torsade de pointes).

17. Avoir des antécédents de bloc cardiaque de second ou troisième degré de type Mobitz II, sans pose d’un stimulateur cardiaque permanent.

18. Présenter une hypotension définie comme une pression artérielle systolique < 86 millimètres de mercure (mmHg) lors de la visite de sélection.

19. Présenter une bradycardie définie comme une fréquence cardiaque < 50 battements par minute sur l’électrocardiogramme (ECG) de sélection.

20. Présenter une hypertension non contrôlée définie comme une pression artérielle systolique > 170 mmHg ou une pression artérielle diastolique > 105 mmHg lors de la visite de sélection.

21. Présenter une hypersensibilité au pembrolizumab et/ou à l’enzalutamide et/ ou à l’un de leurs excipients.

22. Avoir des antécédents de progression du cancer de la prostate sous kétoconazole.

23. Avoir été précédemment traité par tout inhibiteur des récepteurs des androgènes de seconde génération (par ex., enzalutamide, apalutamide, darolutamide).

24. Avoir été précédemment traité par un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou antiPD-L2 ou par un agent dirigé contre un autre récepteur co-inhibiteur ou stimulateur des lymphocytes T (par ex. CTLA-4, OX40, CD137).

25. Avoir été précédemment traité par du radium ou d’autres médicaments radiopharmaceutiques pour le cancer de la prostate.

26. Avoir reçu précédemment une chimiothérapie pour le traitement du CPMRC. Un traitement antérieur par docétaxel pour un CPHSm est autorisé à condition que plus de 4 semaines se soient écoulées depuis l’administration de la dernière dose de docétaxel.

27. Avoir reçu précédemment une thérapie ciblée par petites molécules ou un traitement par abiratérone dans les 4 semaines précédant la randomisation ou n’ayant pas récupéré (c.-à-d., grade ≤ 1 ou grade de référence), à l’exception d’une neuropathie de grade ≤ 2 ou d’une alopécie de grade ≤ 2, des Evènements indésirables (EI) dus à un agent administré auparavant.

28. Avoir reçu un anticorps monoclonal (Acm) anticancéreux dans les 4 semaines précédant la randomisation ou n’avoir pas récupéré (c.-à-d., grade ≤ 1 ou grade de référence), des EI dus à des Acm administrés plus de 4 semaines avant la randomisation. Remarque : le traitement par le dénosumab en tant que traitement recommandé pour des métastases osseuses est autorisé.

29. Avoir utilisé des produits à base de plantes, qui pourraient avoir une activité hormonale anti-cancéreuse de la prostate et/ou qui sont connus pour diminuer les taux de PSA (par ex., palmier nain), dans les 4 semaines précédant la randomisation.

30. Avoir reçu un traitement par des inhibiteurs de la 5-α réductase (par ex., finastéride, dutastéride), des œstrogènes, et/ou la cyprotérone dans les 4 semaines précédant la randomisation.

31. Avoir reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la randomisation. Des exemples de vaccins vivants incluent notamment les vaccins contre la rougeole, les oreillons, la rubéole, la varicelle/zona, la fièvre jaune, la rage, le vaccin BCG (bacille de Calmette et Guérin) et le vaccin contre la fièvre typhoïde. Les vaccins injectables contre la grippe saisonnière sont généralement des vaccins à virus inactivés et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux par voie intranasale (par ex. FluMist® ) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.

32. Avoir reçu une radiothérapie au cours des 2 semaines précédant la randomisation. Les patients doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées à la radiothérapie, ne pas nécessiter de corticoïdes et ne passouffrir de pneumopathie inflammatoire radio-induite. Une période de sevrage d’une semaine est autorisée pour la radiothérapie à visée palliative (≤ 2 semaines de radiothérapie) d’une maladie qui ne touche pas le SNC.

33. Participer ou avoir participé à une étude sur un médicament expérimental ou ayant utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant la randomisation. Remarque : les patients ayant commencé la phase de suivi post-traitement d’une étude expérimentale peuvent participer à condition que 4 semaines se soient écoulées depuis l’administration de la dernière dose du précédent médicament expérimental.

34. Présenter une image dite Super Bone Scan (envahissement ostéomédullaire diffus) à la scintigraphie osseuse. Cela correspond à une intense activité symétrique dans les os et une activité du parenchyme rénal réduite sur les images de scintigraphie osseuse en référence, telles que la présence de nouvelles métastases dans l’avenir, ne pourrait être évaluée.

35. Avoirle projet d’engendrer un enfant au cours de la durée prévue de l’étude, à partir de la visite de sélection jusqu’à 120 jours après l’administration de la dernière dose du traitement à l’étude.

36. Avoir reçu une greffe de tissu allogénique/d’organe solide.