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PEMBROLIZUMAB ASSOCIE AU XELOX BEVACIZUMAB CHEZ LES PATIENTS AVEC UN CANCER COLORECTAL METASTATIQUE MICROSATELLITE STABLE (MSS) ET UN FORT INFILTRAT IMMUNITAIRE : ETUDE PREUVE DE CONCEPT

Critères d'inclusion :

- Age ≥ 18 ans

- Adénocarcinome colorectal métastatique MSS et pMMR (métastases métachrones ou synchrones), histologiquement prouvé - Les patients qui ont eu une chimiothérapie et/ou une radiothérapie adjuvante pour le traitement de la tumeur primitive ou de la maladie métastatique réséquée R0 peuvent être inclus s’ils récidivent plus de 6 mois après la fin de ce traitement

- Forte réponse immunitaire définie par le score immunitaire obtenu sur la tumeur primitive (bloc tumoraux de la résection chirurgicale de tumeur primitive comportant au moins 2mm d'’interface entre zone tumorale et non tumorale).

- Tumeur non résécable avec au moins une cible métastatique mesurable selon les critères RECIST v1.1

- OMS ≤ 1

- Absence de neuropathie sévère (≥ grade 2) (Chimio-induite ou non)

- Espérance de vie ≥3 mois

- Fonction hématologique adéquate : PNN ≥ 1500 /mm3, plaquettes ≥ 100 000/mm3, Hb > 9 g/dL

- Fonction hépatique adéquate : ASAT, ALAT ≤ 5xLSN, bilirubine totale ≤ 2xLSN, PAL ≤ 5xLSN

- Clairance de la créatinine > 50 mL/min selon la formule MDRD

- Proteinurie <2+ (bandelette d'analyse d'urine) ou ≤1g/24 heures

- Patient affilié à un régime de sécurité sociale

- Information du patient et signature du consentement éclairé

Critères de non inclusion :

- Infection active nécessitant des antibiotiques par voie intraveineuse au moment du jour 1 du cycle 1

- Métastases du système nerveux central actives ou non traitées

- Autre cancer concomitant ou antécédent de cancer dans les 5 ans, à l'exception d'un carcinome in situ du col de l'utérus ou d’un carcinome cutané baso-cellulaire ou épidermoïde ou tout autre carcinome in situ, considérés comme guéris

- Transplantation allogénique antérieure de moelle osseuse ou transplantation antérieure d'organe

- Antécédent de fibrose pulmonaire idiopathique, pneumopathie médicamenteuse, ou preuve d'une pneumopathie active sur le scanner thoracique pré-thérapeutique

- Infection à VIH, hépatite B ou C active, tuberculose active

- Cancer colorectal avec instabilité microsatellitaire (MSI et / ou dMMR)

- Patient éligible à un traitement curatif (résection et / ou thermo-ablation selon l'avis de la réunion de concertation pluridisciplinaire locale) et patient atteint d'une tumeur RAS non muté pour lequel l’utilisation d’un anti-EGFR est nécessaire (selon l’avis de l’investigateur ou de la réunion de concertation pluridisciplinaire locale) pour obtenir une réduction tumorale pouvant permettre une chirurgie secondaire

- Patient avec uniquement des biopsies tumorales primitives disponibles ou uniquement un prélèvement des métastases (absence de résection chirurgicale de la tumeur primitive).

- Traitement antérieur par anti-PD1 ou anti-PDL1 ou autre immunothérapie

- Maladie auto-immune qui pourrait être aggravée lors du traitement par un agent immuno-stimulateur (les patients atteints de diabète type I, vitiligo, psoriasis, d’une hypo ou hyperthyroïdie ne nécessitant pas de traitement immunosuppresseur sont éligibles)

- Traitement immunosuppresseur au long cours (les patients nécessitant une corticothérapie sont éligibles si administrés à la dose ≤ à l’équivalent de 10 mg de prednisone par jour), l’administration de stéroïdes par une voie entraînant une exposition minimale systémique (cutanée, rectale, oculaire ou inhalation) est autorisée.

- Hypersensibilité sévère connue aux anticorps monoclonaux, à l’un des produits utilisés ou à l’un des excipients des produits utilisés ou antécédent de choc anaphylactique, ou d’asthme non contrôlé

- Vaccination (vaccin vivant) dans les 30 jours précédant le début du traitement

- Déficit complet ou partiel en DPD (Uracilémie ≥ 16 ng/ml)

- Intervalle QT/QTc > 450 msec pour les hommes et > 470 msec pour les femmes

- Atteintes suivantes au cours des 6 mois précédant l’inclusion : infarctus du myocarde, angine de poitrine sévère/instable, pontage aorto-coronarien, insuffisance cardiaque congestive de classe NYHA II, III ou IV, accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire

- Toute affection évolutive non équilibrée au cours des 6 derniers mois : insuffisance hépatique, insuffisance rénale, insuffisance respiratoire, HTA

- Antécédent de maladie inflammatoire digestive, d’occlusion ou de sub-occlusion non résolue sous traitement symptomatique

- Ulcère peptique non guéri avant le début du traitement

- Patient déjà inclus dans un autre essai thérapeutique avec une molécule expérimentale en cours de traitement ou dont le traitement s’est terminé moins de 4 semaines avant l’inclusion

- Absence de contraception efficace chez les patients (homme ou/et femme) en âge de procréer, femme enceinte ou allaitante, femme en âge de procréer n’ayant pas réalisé de test de grossesse

- Impossibilité de se soumettre au suivi médical de l'essai pour des raisons géographiques, sociales ou psychiques

- Traitement néoadjuvant (chimiothérapie ou radiothérapie) de la tumeur primitive